許多眼科疾病和眼睛刺激都用局部給藥的藥物產品治療。超過70%的眼科藥物產品是多劑量塑料容器封閉系統(tǒng)（CCS）中的簡單溶液，通常包含一個月或更長時間的藥物供應。這些產品可用于治療急性或慢性疾病。液體眼科藥品的典型多劑量CCS由瓶子、配藥頂端、蓋子和封蓋或其他防篡改特征組成。這些包裝組件由FDA藥物評估和研究中心（CDER）監(jiān)管（1）。它們共同發(fā)揮作用，保護藥品的質量，通過患者最初破封來保持產品無菌性，幫助給藥和給藥，并在整個使用過程中最大限度地減少產品污染。因此，眼科藥品包裝被認為比用于固體口服藥物劑型的包裝對產品性能和安全性更為關鍵。

由于制造商之間的CCS設計不同，用仿制藥替換品牌或參考上市藥物（RLD），或在藥物產品的不同仿制藥版本之間切換，可能會導致不必要的混淆和患者風險。本文研究了說明這些問題的五個案例研究。前兩個涉及患者安全，因為特定包裝設計缺陷存在局部外部眼損傷的風險。由于RLD和替代仿制藥包裝性能在瓶子/蓋子扭矩規(guī)格、滴管頂端的刺穿以及預期藥物劑量/體積的一致輸送方面存在差異，其他藥物在患者接受度方面存在差異。

案例研究一：防篡改環(huán)功能

最近在上市后審查期間發(fā)現的一個安全問題涉及使用非保留塑料防篡改環(huán)（即環(huán)或帶）來密封瓶子和蓋子（圖1）。當患者第一次擰開新的瓶蓋時，他或她會斷開環(huán)和瓶蓋之間的連接，從而提供可見的證據證明瓶子已被打開。

圖 1：帶有非固定防篡改環(huán)的眼藥水瓶。（A）許多不同的容器封蓋供應商提供這些瓶子和瓶蓋配置。（B）容器封閉系統(tǒng)的設計不是為了將塑料環(huán)固定在瓶頸上。因此，當瓶子倒置以施用眼藥水時，塑料環(huán)可能會從患者眼睛的瓶頸上滑落。（C）當蓋子和環(huán)之間的密封破裂時形成的環(huán)上的尖銳脊會導致角膜擦傷。FDA建議這些眼科瓶設計包括一個積極的保持機制，以防止戒指在產品使用過程中滑落。（作者提供）

取下蓋子后，塑料防拆封環(huán)位于瓶頸底部。除非瓶子的設計可以防止它從瓶子的頸部滑落，否則當瓶子倒置以輸送眼藥水時，這個松散的塑料環(huán)可能會脫落。消費者向FDA投訴，在服用藥品期間，防篡改環(huán)落在患者的眼睛上，導致眼睛刺激和受傷。在某些情況下，當蓋子和密封件之間的橋梁斷裂時，會產生尖銳的塑料尖刺，從而劃傷患者的角膜。

FDA正在識別所有品牌和仿制藥眼科藥品，這些產品包裝在瓶子里，帶有不可保留的防篡改環(huán)，并發(fā)布了安全警報（2）。此警報建議申請人更改CCS設計或重新設計瓶頸和戒指，使其與一次性塑料飲料瓶（如水或蘇打水瓶）上的形狀相似，以防止防篡改環(huán)在使用時從瓶子上脫落。

為了應對眼睛受傷的風險，一些申請人建議更改包裝標簽，指示患者在施用眼藥水之前從瓶頸上取下防篡改環(huán)。然而，這種標簽變化是不可取的，因為它們會促進對產品瓶的更多操縱，并增加患者意外觸摸藥物分配器頂端的可能性，從而導致藥物污染。擬議的標簽更改也可能與其他標簽信息相矛盾，這些信息指示患者避免通過用手指觸摸分配器頂端或允許其與眼睛、面部或其他表面接觸來污染分配器頂端。

防篡改包裝是作為醫(yī)療器械（例如隱形眼鏡溶液）監(jiān)管的非處方藥（OTC）藥品和眼科制劑的一項特定要求，以防止在零售期間向公眾提供的產品摻假（3）。雖然處方眼科藥品傳統(tǒng)上對藥房柜臺后面的產品使用收縮包裝式瓶封，但許多申請人建議處方眼科產品使用防篡改封條技術。建議在為眼科產品建議使用防篡改環(huán)的情況下，應在CCS設計中內置一個積極的固定裝置來固定環(huán)。

案例研究二：塑料顆粒脫落

近日，消費者亦投訴，在使用多種無菌眼藥膏時，有異物顆粒進入患者眼睛，導致眼睛刺激、疼痛、眼部不適、淺表眼損傷等不良事件。這些類型的傷害與CCS的小塊塑料或塑料顆粒屑有關。在一種特殊情況下，從眼科管上擰下蓋子會導致蓋子脫落塑料顆粒。眼科管供應商的根本原因分析 （RCA） 確定缺陷與封蓋過程中的扭矩過大或輕微的帽管未對準有關，這需要調整工具設備。藥品制造商選擇召回特定批次的受影響藥品，以回應消費者投訴。FDA的MedWatch系統(tǒng)繼續(xù)監(jiān)測此類產品質量案例，因為在使用各種眼科藥物產品時，患者眼睛中顆粒脫落的投訴頻率很高。

案例研究三：瓶蓋過緊的患者包裝界面問題

本案例說明了患者在打開眼科產品中的瓶蓋和/或密封件時所面臨的挑戰(zhàn)。眼科產品瓶明顯小于飲料瓶，由于可用于抓取和操作瓶蓋的表面積有限，通常需要額外的努力才能擰開瓶蓋。如果藥物產品旨在供老年患者或靈活性降低的患者使用，則此問題會放大。

在一個特殊案例中，有許多消費者抱怨眼藥瓶上的蓋子擰得太緊。上市后評估研究證實了打開瓶子的困難，FDA要求制造商修改藥品CCS的扭矩規(guī)格，以便更容易打開瓶蓋。申請人最初的策略是減少瓶蓋和密封圈之間的橋數，以減少開瓶的扭矩。然而，這種方法失敗了，因為橋梁在封蓋過程中過早斷裂，使防篡改安全密封機制失效。申請人的答復是使用不同的塑料樹脂制作瓶蓋，并進行機械橋斷裂扭矩調查，然后對裝有用新樹脂制造的瓶蓋的瓶子進行人體使用資格研究。使用新蓋子使開蓋過程更簡單、更易于患者使用，需要更小的扭矩力來破壞密封。新的瓶蓋樹脂被應用于申請人的整個眼科產品線，成功地緩解了與瓶蓋過緊相關的患者/包裝界面問題。

案例研究四：用于刺穿滴管頂端的釘子設計

同樣有問題的是CCS設計，需要多步驟程序來刺穿眼科滴管頂端。這些設計似乎使患者感到困惑。在一組案例中，CCS設計中的一個嚴重缺陷是密封瓶和一個螺旋蓋，蓋子內側有一個插口（尖刺）。這種設計要求患者或護理人員采用多步驟過程來提供眼藥水（見圖2）。首先，他們扭轉蓋子，打破密封，然后取下塑料環(huán)，以便當螺旋蓋返回瓶子并擰緊時，蓋子下方的釘子定位以刺穿滴管頂端并形成一個孔。

圖 2：打開瓶子并刺穿滴管頂端的多步驟過程。（A） 這種瓶子/蓋子設計的特點是在蓋子的內側有一個尖刺，用于刺穿滴管頂端。最初擰下蓋子并取下塑料環(huán)。（乙、丙）然后將蓋子放回瓶子并擰緊，以使釘子刺穿滴管頂端。（D） 取下蓋子會露出滴管頂端上的孔徑。刺穿瓶尖的程序使患者群體感到困惑，并導致孔徑大小可變且無法控制給藥劑量。FDA建議這種類型的尖峰設計不要用于眼科藥品。（作者提供）

然而，由于這種多步驟穿刺手術的復雜性，患者對需要哪種手術來產生適當大小的孔徑感到困惑。結果，一些患者使用刀和剪刀刺穿頂端，這增加了使用這些家用工具受傷的風險。此外，這種設計導致孔徑大小高度可變，眼藥水大小和輸送到眼睛的藥物量存在顯著差異。這種可變性也導致了對藥品沒有持續(xù)規(guī)定的使用期限的投訴。

為了減輕這種風險，申請人修改了產品標簽，在紙箱和包裝說明書上包括更明確的說明和原理圖，以便用戶能夠正確創(chuàng)建孔徑。然而，這些步驟并沒有解決問題，消費者和著名的眼科組織繼續(xù)注意到設計存在問題。然后，申請人重新設計了CCS，使用更傳統(tǒng)和直觀的方法（即，不需要取下蓋子的單步打開過程）。

由于這種情況，現在通常會發(fā)出信息請求，以詢問容器封閉頂端是否密封，直到患者打開時激活。在通過激活打開密封頂端的情況下，不鼓勵需要取下蓋子的多步驟程序。通常頂端涉及簡單、直觀的扭轉而不取下蓋子的單步程序。

案例研究五：給藥量的差異

如前所述，正確調整滴管光圈的大小對于控制倒置和輕輕擠壓瓶子時滴眼液的量和滴眼液的速率至關重要。在一個與滴管性能有關的特定案例中，有許多患者抱怨藥物產品沒有持續(xù)到規(guī)定的使用期限。觀察到仿制藥包裝比用于RLD的包裝向眼睛釋放更大的眼藥水。對市售藥品的樣品進行了測試，結果顯示，與RLD相比，仿制藥的眼藥水尺寸明顯更大（49.2微升對34.1微升）。一般來說，眼科溶液的平均滴眼液量約為 28 至 32 微升。盡管仿制藥釋放的液滴尺寸明顯大于RLD，但這并沒有導致過度的藥物暴露，因為體積超過了可以保持在眼睛死胡同中而不會溢出的水平，約為30微升（4）。然而，仿制藥的過大滴大小確實導致消費者抱怨供應不足，這與藥品在長達一個月的處方期內沒有持續(xù)有關。

仿制藥眼科藥品必須在藥學上與RLD相當，作為該要求的一部分，眼科產品的申請人應證明滴劑的大小與RLD的滴劑沒有顯著差異。這與2008年公民請愿書的回應（5）一致，該答復指出FDA審查“作為質量審查的一部分，以確保當消費者使用時，仿制藥將具有[與品牌產品]相當的交付特征?；谶@些要求和期望，本案中的申請人同意更換滴管頂端，以糾正兩種CCS設計之間滴管性能的差異，從而使滴眼液尺寸與RLD產品更具可比性。由于RLD和仿制藥之間滴眼液量的差異，FDA的立場是，擬議藥物產品的滴大小不應與RLD的滴大小顯著不同。

結論

FDA/CDER藥品質量辦公室（OPQ）主要從包裝組件如何影響藥品從包裝到患者使用和治療的關鍵質量屬性的角度，關注容器封閉系統(tǒng)的質量審查。為了更好地管理患者風險和可接受性問題，FDA一直在越來越多地評估患者對藥品的處理或使用的影響，直到CCS提供最后一個標記劑量。FDA建議申請人在設計眼科包裝時考慮目標患者群體，特別是因為目標患者可能是運動協調困難的老年人，或者可能有某些與視力受損相關的醫(yī)療狀況。這種以患者為中心的關注符合更廣泛的FDA目標，即將藥品質量屬性與患者在客觀和可衡量結果方面的可接受性聯系起來。

本文介紹的案例是可能影響品牌和仿制藥的容器封閉設計缺陷的一般示例。在許多情況下，由于CCS質量缺陷而導致的眼睛刺激，不適和淺表眼損傷等安全信號被報告為不良事件。當藥品制造商收到這些關于藥品包裝性能的市場投訴時，他們通常會建議對標簽說明進行修訂，以糾正所注意到的包裝問題。雖然這種策略可能更快、更容易實施，但標簽修訂通常不是補救包裝設計缺陷的合適替代品，只應被視為特定條件下的臨時解決方案。更有效的策略應該是重新設計或更換有缺陷的CCS組件，作為糾正措施和預防措施（CAPA）計劃的一部分。

鑒于CCS的復雜性和對眼睛造成傷害的固有風險，仔細考慮眼科包裝的性能屬性至關重要。每

FDA關于藥品容器封口的指南（6），具有“特殊"功能的包裝組件應合格，以表明它們正確執(zhí)行預期功能。這些包括防篡改項圈、專用密封件和藥物輸送組件，所有這些都被認為是“特殊"功能組件。FDA建議，當新提議的或新的CCS作為新藥申請（NDA），縮寫新藥申請（ANDA）或補充NDA或ANDA的數據包的一部分提交時，進行適當的資格認證并提供數據供FDA審查，以支持可用性并評估擬議包裝組件的風險。這有助于確保用于包裝市售眼科藥品的各種CCS設計之間的包裝性能的安全性和一致性。

確認

作者希望感謝CDER的同事Susan Rosencrance博士，Frank Holcombe Jr.博士，Pick-Wei Lau博士，Geoffrey Okelo M.Chem.，MBA和Keith Olin，PharmD在起草本文時提供的有益討論和建議。我們還要感謝監(jiān)管事務辦公室（ORA）的以下其他同事提供FDA現場檢查的信息：John Diehl，Latorie Jones，Shelby Marler，Massoud Motamed和Rebeca Rodriguez。最后，我們要感謝FDA CDERdesignz提供的眼藥水瓶照片。